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Martes 2 de septiembre de 2014
Medicamentos de vanguardia
01/11/2003
Desloratadina

Desloratadina pertenece a una nueva generación de fármacos antihistamínicos con actuación trimodal, ya que posee actividad antihistamínica, antiinflamatoria y antialérgica para inhibir ampliamente la respuesta alérgica sistémica. Es un potente antagonista selectivo de los receptores H1 de histamina con acción prolongada, pero sin capacidad de inducir sueño. El compuesto actúa sobre los síntomas asociados de la rinitis alérgica y los de urticaria inhibiendo la acción de la histamina y la liberación de mediadores proinflamatorios de la respuesta alérgica.

La rinitis alérgica (RA) es un trastorno inmunitario que se manifiesta en forma de síntomas nasales (congestión nasal, rinorrea, picor, estornudos) y no nasales (irritación y enrojecimiento ocular, picor, tumefacción y lagrimeo). El proceso inflamatorio, agudo o crónico, de la mucosa nasal está mediado por IgE y puede estar acompañado por asma en un 20-25% de los casos. Las recomendaciones actuales de la OMS consideran la RA como una enfermedad respiratoria crónica mayor, debido a su prevalencia y a su impacto sobre la calidad de vida. La RA afecta en España a un 15% de la población.

La RA presenta un cuadro de hipersensibilidad tipo I desencadenado por IgE. Cuando un antígeno entra en contacto con el organismo, se ponen en marcha los mecanismos de memoria inmunogénica, por lo que el antígeno es reconocido de inmediato en el siguiente contacto. Se desencadena la reacción alérgica, con liberación de mediadores químicos, activación de linfocitos B y maduración de linfocitos T. La acción de los mediadores sobre los receptores H1 y H2 provocan vasodilatación, edema y el estímulo de las terminaciones neurosensoriales, lo que da lugar a prurito nasal y estornudos, así como obstrucción nasal. Como consecuencia de la liberación de histamina en la mucosa nasal y en la conjuntiva, se produce una vasodilatación de las venas poscapilares que provoca los síntomas de obstrucción nasal y estimula los receptores irritativos provocando estornudos y estimulando la secreción de las células globulares y las glándulas submucosas. La emigración quimiotáxica y la activación subsiguiente de eosinófilos, neutrófilos y basófilos, hacia la zona en que se ha producido la desgranulación mastocitaria, provoca la liberación de nuevas cantidades de mediadores inflamatorios que convierten la situación en un proceso continuo de hiperreactividad nasal crónica.

La urticaria crónica idiopática (UCI) se define como la aparición de episodios recidivantes de urticaria, caracterizados por la aparición brusca de máculas o pápulas ligeramente inflamadas, edematosas, bien circunscritas, con halo edematoso, que no desaparecen a la vitropresión y cuyo síntoma principal es el prurito. El tamaño es variable, oscila entre una pequeña pápula y un disco, pudiendo agruparse de manera coalescente. Aparece con más frecuencia en áreas cubiertas como tronco, nalgas y suele resolverse en unas horas.

La etiología de la UCI se desconoce, aunque desempeñan un papel importante en su patogénesis los mediadores de las células mastocíticas, entre ellos, la histamina.

Los síntomas de la UCI son muy molestos, puesto que las lesiones se asocian a un prurito intenso acompañado de escozor o de sensación de picadura dolorosa.

Los antihistamínicos constituyen la base terapéutica de la RA y de la UCI, ya que bloquean eficazmente los receptores H1 evitando la liberación de histamina, por lo que resultan más efectivos cuando se administran regularmente como tratamiento profiláctico previo a la exposición al alérgeno. Los antihistamínicos de primera generación eran altamente eficaces en el tratamiento de los síntomas agudos de la RA, pero no frente a la congestión nasal. Además, provocaban un elevado número de efectos adversos debido a sus propiedades anticolinérgicas y sedantes y, en algunos casos, se utilizaban para evitar el mareo por cinetosis o para inducir el sueño. La introducción de antihistamínicos de segunda generación supuso un considerable avance, aunque revelaron ciertos inconvenientes tales como un inicio de acción tardío o bien aparición de efectos adversos importantes con cuadros arrítmicos que, en ocasiones, revestían cierta gravedad. Además, se detectaron interacciones con fármacos que utilizan en su catabolismo la vía del citocromo P-450.

Para evitar estos inconvenientes, la investigación se centró en los metabolitos activos, lo que garantiza una mayor selectividad y menor número de efectos secundarios e interacciones. Desloratadina es el metabolito activo de loratadina.

Eficacia de la desloratadina desde la primera dosis

Desloratadina posee un amplio espectro de actividad debido a sus mecanismos antihistamínicos, antiinflamatorios y antialérgicos

Mecanismo de acción

Desloratadina posee un amplio espectro de actividad debido a sus mecanismos antihistamínicos, antiinflamatorios y antialérgicos. Presenta una intensa actividad bloqueadora de los receptores H1 e inhibe numerosos elementos de la cascada alérgica involucrados en el inicio y propagación de la respuesta inflamatoria alérgica sistémica.

Actividad antihistamínica

Se refiere a la capacidad de una molécula para antagonizar la unión de la histamina a sus receptores. La unión de desloratadina a los receptores imposibilita la ocupación de éstos por sus ligandos y, por tanto, las consecuencias de esta unión. Algunos antihistamínicos actúan como simples ocupantes del espacio destinado al ligando original sin generar más actividad que la debida a la falta de unión de la histamina. Desloratadina es capaz de promover una serie de actividades intrínsecas a la molécula que van más allá del efecto antihistamínico y que le confieren una actividad antialérgica y antiinflamatoria.

Desloratadina presenta una elevada selectividad hacia los receptores H1 con una constante de afinidad muy superior a la de la histamina y a la de cualquier antihistamínico en uso. Desloratadina es más potente que mizolastina, cetirizina, ebastina, loratadina y fexofenadina y, por ello, la dosis de desloratadina necesaria para controlar los síntomas es inferior a la del resto de los compuestos.

Al impedir la unión de histamina a sus receptores, se inhiben sus efectos en las terminaciones nerviosas (prurito y escozor), en los pulmones (secreción de prostanoides) y en las glándulas mucosas (descenso de la viscosidad mucosa).

Actividad antialérgica

La unión de desloratadina al receptor de histamina H1 en diversos tipos celulares, especialmente en mastocitos y basófilos, origina una interacción con el metabolismo intracelular del calcio y, como consecuencia, disminuye la liberación de vesículas con mediadores preformados, inhibe la producción y liberación de citoquinas y quimiocinas e inhibe la expresión de moléculas de adhesión. Los efectos derivados de la disminución en la liberación de los mediadores preformados y de síntesis rápida son casi inmediatos, ya que son los mediadores alérgicos de la fase aguda, junto con la histamina. Son los responsables de los primeros síntomas en la musculatura lisa (broncoconstricción y vasodilatación) y el endotelio (aumento de la permeabilidad). Como consecuencia de todo ello, se reconoce una actividad antialérgica de desloratadina que no está mediada directamente por una acción antihistamínica.

Diagrama de las rutas principales de inflamación alérgica y lugares potenciales para la intervención terapéutica (flechas bloqueadas) por un agente con propiedades antialérgicas y antiinflamatorias

Actividad antiinflamatoria

Desloratadina inhibe la liberación y secreción de quimiocinas e interleucinas proinflamatorias, que tratan de atraer las células implicadas en la inflamación hacia el foco alérgico, así como facilitar su salida hacia los tejidos desde el torrente sanguíneo y la secreción de nuevas citocinas que promueven localmente la perpetuación de la inflamación.

De esta forma, reduce la quimiotaxis de los eosinófilos, inducida por el factor de agregación plaquetaria, así como su adhesión y la formación del radical superóxido provocada por los ésteres de forbol. Por otro lado, inhibe la formación de moléculas que facilitan la interacción de las células proinflamatorias con aquellas de los tejidos inflamados.

Farmacocinética

La eficacia de desloratadina se fundamenta, en parte, en sus propiedades farmacocinéticas.

La administración conjunta de alimentos altera la biodisponibilidad de algunos antihistamínicos y puede retrasar o modificar las concentraciones plasmáticas máximas, por lo que se obtienen respuestas clínicas no previsibles. El perfil farmacocinético se mantiene con o sin administración conjunta de alimentos.

Desloratadina es un metabolito farmacológicamente activo y no presenta efecto de primer paso intestinal, hepático o pulmonar. El efecto de primer paso supone una gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas en la mayoría de los fármacos, por lo que su ausencia, en el caso de la desloratadina, hace que esta variabilidad sea menor a la encontrada tras la administración de loratadina.

Desloratadina no interacciona con el sistema de P-glicoproteínas de transporte, presentes en las células de revestimiento del tracto digestivo, ni con los citocromos del metabolismo hepático mayoritario. Tampoco interacciona con otros fármacos. Todo ello permite predecir con elevada precisión las concentraciones plasmáticas de desloratadina tras su administración.

Desloratadina se absorbe rápidamente y casi en su totalidad tras su administración oral, apareciendo concentraciones plasmáticas a los 30 minutos de su administración.

Se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (83-87%). El coeficiente de distribución tejidos/plasma es superior a 1, especialmente, en el hígado y en el intestino. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero se excreta de forma activa en la leche materna, alcanzando concentraciones próximas al 80% de las plasmáticas.

Desloratadina no presenta metabolismo de primer paso y genera un número escaso de metabolitos. Se metaboliza principalmente por hidroxilación.

La excreción de desloratadina se produce a través de orina y heces en un 51%. Un pequeño porcentaje del fármaco se elimina en forma inalterada en las heces (6,7%) y en la orina (1,7%), el resto se excreta en forma de metabolitos.

Reacciones adversas

Desloratadina ha demostrado su perfil de seguridad en numerosos estudios preclínicos y clínicos. Los datos muestran una baja incidencia de reacciones adversas con una frecuencia y distribución similar a la del placebo. Los acontecimientos adversos descritos con más frecuencia son: sequedad de boca, fatiga, cefalea, vértigo, náuseas y somnolencia.

Desloratadina no produce sedación ni altera la capacidad de respuesta incluso a dosis nueve veces superior. La escasa lipofilia de la molécula puede ser la responsable de su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y producir somnolencia.

No se han descrito cambios clínicamente significativos en los signos vitales, ni en los valores de los análisis clínicos o de los electrocardiogramas en pacientes tratados con desloratadina.

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